近日，齊魯制藥艾帕洛利單抗(研發(fā)代號：QL1604)I期研究結果在線發(fā)表于學術期刊《免疫學前沿》《Frontiers in Immunology》(2022年影響因子：7.3)。論文題目為《評估人源化抗PD-1單克隆抗體QL1604在晚期或轉移性實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學/藥效學和抗腫瘤療效的首次人體、開放、劑量遞增和劑量擴展的I期研究》。該研究是艾帕洛利單抗首次人體研究，由浙江省腫瘤醫(yī)院范云教授團隊牽頭開展。

　　艾帕洛利單抗為齊魯制藥開發(fā)的一款重組抗PD-1人源化單克隆抗體，研究結果表明，這款創(chuàng)新型生物藥具有良好的安全性、耐受性及藥代動力學(PK)/藥效學(PD)特征，并顯示出抗腫瘤活性，為進一步開展艾帕洛利單抗臨床研究提供了證據。

　　一. 研究背景和目的

　　本研究是艾帕洛利單抗在晚期或轉移性實體瘤患者中開展的開放標簽、I期臨床研究。研究的主要目的是觀察艾帕洛利單抗的安全性、耐受性，確定后續(xù)臨床研究的推薦劑量。

　　二. 研究設計和患者分布

　　本研究包括劑量遞增和劑量擴展兩個階段。2019年5月29日至2020年7月24日，共35例患者入組并接受艾帕洛利單抗治療。至數據截止時間(2022年7月14日)，仍有4例患者在接受治療。

　　三. 安全性、耐受性和療效結果

　　在艾帕洛利單抗3 mg/kg每2周1次(Q2W)組的6例患者中，1例(16.7%)患者(胸腺癌)發(fā)生劑量限制性毒性(DLT)，為3級重癥肌無力和免疫介導的肌炎。在擬定最高遞增劑量10 mg/kg水平未出現DLT，因此未找到明確的最大耐受劑量(MTD)，耐受性良好。

　　共有94.3%(33/35)的患者發(fā)生不良事件(AEs)，其中82.9%(29/35)為藥物相關不良事件(TRAEs)。安全性特征與既往報道的PD-1單克隆抗體一致。最常見的TRAEs(≥10%)為疲勞(37.1%)、貧血(22.9%)、血促甲狀腺激素增加(17.1%)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高(17.1%)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高(14.3%)、白細胞計數減少(11.4%)，皮疹(14.3%)和瘙癢(14.3%)。大多數TRAEs為1至2級。3級及以上TRAEs發(fā)生率為17.1%(6/35)。未發(fā)生5級TRAE。

　　共有17例(48.6%)患者發(fā)生免疫相關不良事件(irAEs)，最常見的irAEs為血促甲狀腺素升高(17.1%);4例(11.4%)患者發(fā)生3級及以上irAEs，3例(8.6%)患者發(fā)生輸注相關不良事件(均為1-2級)。

　　安全性數據顯示，艾帕洛利單抗安全可管理，未觀察到新的安全性信號

　　共有7例(20.0%)患者達到部分緩解(PR)，5例(14.3%)患者達到疾病穩(wěn)定(SD)?？陀^緩解率(ORR)為20.0%(7/35)，疾病控制率(DCR)為34.3%(12/35)。緩解患者的中位緩解持續(xù)時間(DOR)為26.64個月(95% CI，2.79-不可評估)。

　　四. 藥動/藥效學結果

　　在0.3 mg/kg至10 mg/kg劑量范圍內，艾帕洛利單抗的半衰期(T1/2)為3至11天，藥物暴露與劑量呈線性關系。

　　藥效學結果顯示，艾帕洛利單抗3 mg/kg Q2W, 3 mg/kg Q3W, 10 mg/kg Q2W和200 mg Q3W固定劑量給藥后，在給藥后的1個周期內，PD-1平均受體占有率(RO)均大于80%。

　　五. 總結

　　艾帕洛利單抗單藥治療晚期或轉移性實體瘤的安全性和藥代動力學特征良好，顯示出明確的抗腫瘤療效信號。3 mg/kg Q3W和200 mg固定劑量Q3W確定為后續(xù)臨床研究的推薦劑量。

　　目前艾帕洛利單抗治療經過標準治療失敗的、不可切除或轉移性錯配修復缺陷型(dMMR)或高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI-H)晚期實體瘤患者的臨床研究已達到主要研究終點，新藥上市申請已于2023年9月17日獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心受理。